В 2001 году XJR400R получил третье поколение (заводское обозначение 4HME) - наиболее значительное обновление за всю историю модели. Было изменено около 250 деталей. Передние тормоза Brembo уступили место 4-поршневым моноблочным суппортам Nissin Sumitomo синего цвета - такие же устанавливались на флагманский спортбайк YZF-R1 первого поколения.
Были разработаны новые колёса (заднее - облегчённое), новый маятник, новый глушитель. Задний амортизатор Öhlins был заменён на новый с иной настройкой. Появилась система Air Induction System (впрыск вторичного воздуха) для снижения выбросов. Масса мотоцикла была снижена на 3 кг - до 176 кг сухой массы (198 кг снаряжённой).