Первое поколение Suzuki RM-Z450 дебютировало в 2005 году как первый четырёхтактный кроссовый мотоцикл Suzuki с алюминиевой twin-spar рамой. Модель оснащалась 449-кубовым двигателем с карбюратором Keihin FCR40MX и 4-ступенчатой коробкой передач, что позволяло снизить вес и размеры двигателя.
В 2006 году модель получила ряд доработок: изменённый впускной канал, новые настройки карбюратора и улучшенную карту зажигания. Именно в 2006 году RM-Z450 стал первым четырёхтактным мотоциклом, выигравшим AMA Supercross Championship (Рики Кармайкл).
В 2007 году вышла лимитированная версия Ricky Carmichael Replica с графикой Team Makita Suzuki, золотыми колёсами и чёрным седлом (1000 экземпляров).