Четвертое поколение Honda CRF450R выпускается с 2021 года. Мотоцикл получил новую раму, центральное расположение выпускной системы (одинарный глушитель вместо двойного), гидравлическое сцепление и обновленный дизайн. Двигатель сохранен от предыдущего поколения, но с новой калибровкой ECU и доработанной системой впуска.
Степень сжатия - 13.5:1. Подвеска - 49 мм вилка Showa с ходом 310 мм. Системы: HSTC, EMSB, Launch Control. Снаряженный вес - 113 кг (249 фунтов по спецификации 2025-2026). Топливный бак - 6.3 л. В 2025 году модель получила обновленную раму (на 70% новые компоненты) и новую переднюю ось.