Второе поколение KLR650 (KL650-E) вышло в 2008 году и стало самым серьёзным обновлением за всю историю модели. Мотоцикл получил новую 41-мм вилку (вместо 38-мм), двухпоршневые тормозные суппорты спереди и сзади, 280-мм передний и 240-мм задний диски, новый маятник и обновлённый дизайн.
Двигатель остался прежним по объёму, но получил новые поршневые кольца, обновлённые распредвалы и усиленный механизм натяжения балансирной цепи (Doohickey). Степень сжатия выросла до 9.8:1. Сухой вес увеличился до 175 кг.
В 2014 году вышла версия New Edition (2014.5) с усиленными на 40% пружинами вилки и на 63% жёстче задней подвеской, а также улучшенным седлом. В 2016-2018 годах предлагалась версия Matrix Camo Gray.