Вторая серия Honda CBF500 выпускалась с 2006 по 2007 год и имела заводской индекс 6. Основные технические характеристики остались без изменений: тот же 499-кубовый двигатель, 6-ступенчатая коробка передач и цепной привод. Изменения коснулись в основном цветовых решений и незначительной калибровки карбюраторов.
Версия CBF500A 6 с комбинированной тормозной системой C-ABS продолжала продаваться до 2008 года. Производство модели было прекращено из-за введения более строгих экологических норм Euro-3, которым карбюраторный двигатель CBF500 не мог соответствовать без серьёзной модернизации.
На смену CBF500 пришла модель CBF600 с рядным четырёхцилиндровым двигателем объёмом 599 см³. Позже, в 2013 году, Honda представила новое семейство CB500 с двигателем 471 см³, которое включало нейкед CB500F, спортивный CBR500R и приключенческий CB500X.