В 1999 году Honda провела масштабное обновление CBR1100XX. Главным изменением стал переход с карбюраторов на систему электронного впрыска топлива PGM-FI (Programmed Fuel Injection) с дроссельными заслонками 42 мм. Вместе с новой системой питания была внедрена система Ram-Air - два воздуховода в передней части обтекателя подавали в воздушный фильтр воздух повышенного давления, что давало прирост мощности на высоких скоростях.
Другие изменения: топливный бак увеличен с 22 до 24 литров, добавлена система HISS (иммобилайзер с чипом в ключе), изменена компоновка выпускного коллектора (схема 1-4 и 2-3 вместо 1-2 и 3-4), количество дисков сцепления уменьшено с 9 до 7, улучшена вязкость масла в вилке, изменена форма заднего фонаря (лампы расположены вертикально), увеличен передний ступица колеса и изменены тормозные диски.
Мощность осталась на уровне 164 л.с., но крутящий момент в нижнем и среднем диапазоне был значительно улучшен. Приборная панель осталась аналоговой, что многие владельцы считают преимуществом.